关于药学开题报告范文

时间:2017-10-10 编辑:陈平 手机版

  药学主要研究药物的来源、炮制、性状、作用、分析、鉴定、调配、生产、保管和寻找(包括合成)新药等。下面,小编为大家分享药学开题报告范文,希望对大家有所帮助!

  1、选题意义和背景:

  万古霉素(Vancomycin, VCM)是糖肽类抗生素,1958 年被美国 FDA 批准上市。万古霉素通过干扰细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用。本品主要对革兰阳性(G+)菌具有强大的杀菌活性,特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA)以及耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(Methicillin resistant coagulase negative staphylococcus, MRCNS)[2].根据 2012 年中国 CHINET 细菌耐药性监测,MRSA 和 MRCNS 检出率分别平均为47.9%和 77.1%[3].由于医院内上述耐药菌感染日趋严重,万古霉素越来越多地被应用于临床。然而,万古霉素具有肾、耳毒性,严重者可导致肾衰竭或听力丧失,这些不良反应在老年人中更易出现。因此,安全有效的应用该药物,最大程度减少药物对患者的损害,并发挥药物的最佳疗效,引起临床高度关注。

  2、论文综述/研究基础:

  近年来,国内外关于万古霉素群体药动学(Population pharmacokinetics, PPK)研究涉及新生儿、成年人、肥胖患者、肾功能不全患者等人群。Sanchez 等[4]在141 例应用万古霉素的患者中发现,老年人(≥65 岁,n=40)清除率(Clearancerate, CL)和表观分布容积(Apparent volume of distribution, V)分别为(2.24 ± 1.2)L·h-1和(43.7 ± 5.1)L,而年轻人(<65 岁,n=101)CL 和 V 则分别为(4.03 ± 1.7)L·h-1和(28.4 ± 5.3)L,两个群体之间存在统计学差异(p<0.05)。

  福建医科大学附属第一医院药学部课题组前期已建立成年患者万古霉素PPK 模型,可以为临床制定万古霉素给药方案提供参考依据。为了进一步完善这一体系,本研究拟建立老年患者万古霉素 PPK 模型,辅助临床实现个体化给药。

  3、参考文献:

  [1] World Health Organization. Men, ageing and health:Achieving health across the life span[J].2001.

  [2] Rybak MJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin[J]. Clin InfectDis, 2006,42 Suppl 1: S35-39.

  [3] 汪复, 朱德妹, 胡付品,等。 2012 年中国 CHINET 细菌耐药性监测[J]. 中国感染与化疗杂志,2013,13(5) :321-330.

  [4] Sanchez J, Dominguez A, Lane J, et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in adult andgeriatric patients: comparison of eleven approaches[J]. International journal of clinical pharmacologyand therapeutics, 2010,48(8): 525-533.

  [5] 肖永红, 陈佰义, 何礼贤,等。 万古霉素临床应用剂量中国专家共识[J]. 中华传染病杂志,2012,30(11): 641-646.

  [6] 陈佰义, 管向东, 何礼贤。 万古霉素临床应用中国专家共识 (2011 版)[J]. 中国新药与临床杂志, 2011,30 (8): 561-573.

  [7] Anderson RC, Worth HM, Harris PN, et al. Vancomycin, a new antibiotic. IV. Pharmacologic andtoxicologic studies[J]. Antibiot Annu, 1956: 75-81.

  [8] Pfaller M, Krogstad D, Granich G, et al. Laboratory evaluation of five assay methods forvancomycin: bioassay, high- pressure liquid chromatography, fluorescence polarization immunoassay,radioimmunoassay, and fluorescence immunoassay[J]. Journal of clinical microbiology, 1984,20(3):311-316.

  [9] Li L, Miles MV, Hall W, et al. An improved micromethod for vancomycin determination byhigh-performance liquid chromatography[J]. Therapeutic drug monitoring, 1995,17(4): 366-370.

  [10] Saunders NJ, Want SV, Adams DJ. Assay of vancomycin by fluorescence polarisationimmunoassay and EMIT in patients with renal failure[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy,1995,36(2): 411-415.

  [11] Peckman HJ, Dupuis RE, Sawyer WT, et al. Vancomycin serum concentrations in patients withrenal dysfunction: a comparison of fluorescence polarization immunoassay and the enzyme-multipliedimmunoassay technique[J]. Therapeutic drug monitoring, 1996,18(6): 647-653.

  [12] Farin D, Piva GA, Gozlan I, et al. A modified HPLC method for the determination of vancomycinin plasma and tissues and comparison to FPIA (TDX)[J]. Journal of pharmaceutical and biomedicalanalysis, 1998,18(3): 367-372.

  [13] Walker CA, Kopp B. Sensitive bioassay for vancomycin[J]. Antimicrobial agents andchemotherapy, 1978,13(1): 30-33.

  [14] Fong KL, Ho DH, Bogerd L, et al. Sensitive radioimmunoassay for vancomycin[J]. Antimicrobialagents and chemotherapy, 1981,19(1): 139-143.

  [15] Jehl F, Gallion C, Thierry R, et al. Determination of vancomycin in human serum byhigh-pressure liquid chromatography[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 1985,27(4): 503-507.

  [16] Morse GD, Nairn DK, Bertino Jr JS, et al. Overestimation of vancomycin concentrations utilizingfluorescence polarization immunoassay in patients on peritoneal dialysis[J]. Therapeutic drugmonitoring, 1987,9(2): 212-215.

  [17] Abu-Shandi KH. Determination of vancomycin in human plasma using high-performance liquidchromatography with fluorescence detection[J]. Analytical and bioanalytical chemistry, 2009,395(2):527-532.

  [18] Yeo K-T, Traverse W, Horowitz G. Clinical performance of the EMIT vancomycin assay[J].Clinical chemistry, 1989,35 (7): 1504-1507.

  [19] 乔小云, 朱怀军, 王羽。 酶放大免疫分析法监测万古霉素血药浓度的质控评估[J]. 药学与临床研究, 2013,21(5): 516-519.

  [20] Favetta P, Guitto J, Bleyzac N, et al. New sensitive assay of vancomycin in human plasma usinghigh-performance liquid chromatography and electrochemical detection[J]. Journal of chromatographyB, Biomedical sciences and applications, 2001,751(2): 377-382.

  [21] Konishi H, Iga I, Nagai K. Underestimation of rat serum vancomycin concentrations measured byan enzyme‐ multiplied immunoassay technique and the strategy for its avoidance[J]. Drug testing andanalysis, 2014,6(4):350-356.

  [22] Moscato D, Nonnato A, Adamo R, et al. Therapeutic monitoring of tacrolimus: aberrant results byan immunoassay with automated pretreatment[J]. Clinica chimica acta; international journal of clinicalchemistry, 2010,411(1-2): 77-80.

  [23] Rebollo N, Calvo MV, Martin-Suarez A, et al. Modification of the EMIT immunoassay for themeasurement of unbound mycophenolic acid in plasma[J]. Clinical biochemistry, 2011,44(2-3):260-263.

  [24] 吴委。万古霉素群体药动学及个体化给药研究[D]. 福建医科大学, 2013.

  [25] Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, et al. Vancomycin therapeutic guidelines: a summaryof consensus recommendations from the infectious diseases Society of America, the American Societyof Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J]. Clinicalinfectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 2009,49(3):325-327.

  [26] Farber BF, Moellering RC, Jr. Retrospective study of the toxicity of preparations of vancomycinfrom 1974 to 1981[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 1983,23(1): 138-141.

  [27] Forouzesh A, Moise PA, Sakoulas G. Vancomycin ototoxicity: a reevaluation in an era ofincreasing doses[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2009,53(2): 483-486.

  [28] Bosso JA, Nappi J, Rudisill C, et al. Relationship between vancomycin trough concentrations andnephrotoxicity: a prospective multicenter trial[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2011,55(12):5475-5479.

  [29] Sheiner LB, Rosenberg B, Marathe VV. Estimation of population characteristics ofpharmacokinetic parameters from routine clinical data[J]. Journal of pharmacokinetics andbiopharmaceutics, 1977,5(5): 445-479.

  [30] Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine[J]. Nephron,1976,16(1): 31- 41.

  [31] Ette EI, Williams PJ, Kim YH, et al. Model appropriateness and population pharmacokineticmodeling[J]. Journal of clinical pharmacology, 2003,43(6): 610-623.

  [32] 叶红波。 NONMEM 法群体药代动力学研究的自举法验证及其应用[J]. 医学研究生学报,2010,23(12)。

  [33] Brendel K, Comets E, Laffont C, et al. Metrics for external model evaluation with an applicationto the population pharmacokinetics of gliclazide[J]. Pharmaceutical research, 2006,23(9): 2036-2049.

  [34] Ren YP, Deng CH, Wang XP, et al. Comparison study of model evaluation methods: normalizedprediction distribution errors vs. visual predictive check[J]. Yao Xue Xue Bao, 2011,46(9): 1123-1131.

  [35] Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtrationrate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group[J]. Ann Intern Med, 1999,130(6) : 461-470.

  [36] Levey A, Greene T, Kusek J, et al. A simplified equation to predict glomerular filtration rate fromserum creatinine[J]. J Am Soc Nephrol, 2000,11(Suppl 2): 155.

  [37] Toto RD, Kirk KA, Coresh J, et al. Evaluation of serum creatinine for estimating glomerularfiltration rate in African Americans with hypertensive nephrosclerosis: results from theAfrican-American Study of Kidney Disease and Hypertension ( AASK) Pilot Study[J]. J Am SocNephrol, 1997,8(2): 279-287.

  [38] Nankivell BJ, Gruenewald SM, Allen RD, et al. Predicting glomerular filtration rate after kidneytransplantation[J]. Transplantation, 1995,59(12): 1683-1689.

  [39] 毕增祺, 徐红, 主理群。 对几种测定老年人肾小球滤过率方法的评估[J]. 中华老年医学杂志,2006,25(1) : 25-28.

  [40] Tanaka A, Aiba T, Otsuka T, et al. Population pharmacokinetic analysis of vancomycin usingserum cystatin C as a marker of renal function[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2010,54(2):778-782.

  [41] Marsot A, Boulamery A, Bruguerolle B, et al. Vancomycin: a review of populationpharmacokinetic analyses[J]. Clin Pharmacokinet, 2012,51(1): 1-13.

  [42] 唐勤, 葛卫红, 丁义涛。 万古霉素对肝移植并发腹腔感染的治疗监测及药动学研究[J]. 江苏药学与临床研 究, 2002,10(02): 4-6.

  [43] Revilla N, Martín‐Suárez A, Pérez MP, et al. Vancomycin dosing assessment in intensive care unitpatients based on a population pharmacokinetic/pharmacodynamic simulation[J]. British journal ofclinical pharmacology, 2010,70(2): 201- 212.

  [44] Staatz CE, Byrne C, Thomson AH. Population pharmacokinetic modelling of gentamicin andvancomycin in patients with unstable renal function following cardiothoracic surgery[J]. British journalof clinical pharmacology, 2006,61(2): 164- 176.

  [45] 胡瑾瑜, 施耀国, 张菁,等。 万古霉素在健康老年人和年轻人的药代动力学[J]. 中国抗感染化疗杂志, 2003,3(3): 138-142.

  [46] 毕明慧。 老年重症感染患者使用万古霉素的疗效及安全性分析[J]. 北京医学, 2011,33(06):491-493.

  [47] Mizokami F, Shibasaki M, Yoshizue Y, et al. Pharmacodynamics of vancomycin in elderlypatients aged 75 years or older with methicillin-resistant Staphylococcus aureus hospital-acquiredpneumonia[J]. Clinical interventions in aging, 2013,8: 1015- 1021.

  [48] Yasuhara M, Iga T, Zenda H, et al. Population pharmacokinetics of vancomycin in Japanese adultpatients[J]. Therapeutic drug monitoring, 1998,20(2): 139-148.

  [49] Chung JY, Jin SJ, Yoon JH, et al. Serum cystatin C is a major predictor of vancomycin clearancein a population pharmacokinetic analysis of patients with normal serum creatinine concentrations[J]. JKorean Med Sci, 2013,28(1): 48-54.

  [50] Marqués‐Mi?ana MR, Saadeddin A, Peris JE. Population pharmacokinetic analysis ofvancomycin in neonates. A new proposal of initial dosage guideline[J]. British journal of clinicalpharmacology, 2010,70(5): 713-720.

  [51] Seay RE, Brundage RC, Jensen PD, et al. Population pharmacokinetics of vancomycin inneonates[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1994,56(2): 169-175.

  4、论文提纲

  第一部分 万古霉素血药浓度监测

  1 方法学简述

  2 EMIT 法测定万古霉素血药浓度

  3 讨论

  4 小结

  第二部分 老年患者万古霉素群体药动学模型的建立

  1 材料与方法

  2 结果

  3 讨论

  4 小结

  5、论文的理论依据、研究方法、研究内容

  本研究应用 NONMEM 法初步建立了老年患者万古霉素 PPK 模型,考察了年龄、体重、肾功能、合并用药对万古霉素清除率的影响,发现 CLCr是万古霉素药动学参数的主要影响因素。模型验证结果显示,最终模型稳定、有效,具有良好的预测能力。

  6、研究条件和可能存在的问题

  7、预期的结果

  8、论文写作进度安排

  9、论文综述--特殊人群万古霉素药动学研究进展

  [摘要]万古霉素作为治疗 MRSA 感染的主要抗菌药物之一,在临床上广泛应用,由于其肾毒性、耳毒性,在使用过程中血药浓度监测必不可少。针对新生儿、老年人及肾功能不全患者,由于其特殊的病理、生理状态,血药浓度监测更是安全用药的有力保障。群体药动学研究,由于其取血点少,便于在临床上实践,通过建立不同群体的药动学模型,从而进行个体化用药,为临床医生制定给药方案提供参考。

  [关键词] 万古霉素;PPK;新生儿;老年人;肾功能不全。

  万古霉素为糖肽类抗菌药物,用于治疗革兰阳性菌感染,特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌和肠球菌耐药菌。静脉给药后,万古霉素 90%以上未经改变从尿液排出,清除率与肾功能有必然联系[1, 2].万古霉素治疗窗窄,在特殊生理、病理情况的患者群体(新生儿、老年人、肾功能不全患者)中易发生不良反应。国内外学者研究了万古霉素在新生儿、老年人、肾功能不全患者中的群体药动学(PPK),制定了万古霉素用于上述患者的给药方案,指导该药在临床的合理应用。本文综述万古霉素在特殊人群的 PPK 研究文献,以期为临床医师制定给药方案提供参考。

  1 万古霉素药动学特点。

  口服几乎不吸收,生物利用度低于 5%[3],口服只适用于葡萄球菌或难辨梭菌导致的腹泻;血浆蛋白结合率30%~55%,主要结合于白蛋白及免疫球蛋白A;经肾脏消除,单独给药 24 小时内有 80%以上万古霉素以原型从尿液排出[4].万古霉素药动学模型有一室、二室和三室模型,在新生儿和婴儿以一室模型为主,在成人以二室模型为主[5].对于肾功能正常者,α 相(分布)约 30~60 min,β相(消除半衰期)约 6~12 h,分布容积为 0.4~1 L·kg-1;肾功能损害会延缓本药的排泄,严重肾功能不全者半衰期可延长至 7.5 d[6].万古霉素为水溶性大分子物质,组织分布取决于膜的渗透性而非组织流量,长时间维持血药浓度,有助于提高药物转运[7].有文献报道,在非炎性脑膜炎时,万古霉素在脑脊液中浓度为0~3.45 mg·L-1,脑脊液/血清药物比为 0~0.18;而在炎症时,浓度可达 6.4~11.1mg·L-1,脑脊液/血清药物比为 0.36~0.48[3].在肺组织中,万古霉素药物穿透率为 52%,但在严重损伤患者肺上皮细胞衬液(epithelial lining fluid,ELF)中,浓度变异较大,血中浓度与之比例为 6:1[3].

  2 PPK 简介。

  PPK 可以定义为[8]:研究给予标准剂量方案时个体间血药浓度的变异性,不仅在群体内测量变异性,而且还以患者的变数如年龄、性别、体重或疾病状态对变异性加以解释。可概括为药物在典型患者身上的处置过程(常以参数的群体值/均值表示)和生理、病理及其他因素(如合并用药、食物等)对药动学参数的影响以及药动学参数的个体间及个体内(也称残差)变异等。前两者是相对固定的,其影响有一定规律,称为固定效应,常用 θ 表示;个体间变异是除固定效应变异外,不同患者之间的随机误差,常用 η 表示;个体内变异是指研究者、实验方法及患者自身随时间的变异及模型选定误差等,常用 ε 表示。个体间变异比个体内变异要大,这两种变异也称随机效应,固定效应与随机效应合称为混和效应[9].

  经典药动学方法研究发现,万古霉素药动学参数与体重、年龄、肾功能、合并用药(主要是氨基糖苷类抗生素和利尿剂等)等存在相关[1, 3, 4, 10].

  PPK 应用统计学原理,估测不同协变量(如性别、年龄、身高、体重、肝肾功能、合并用药等)对清除率(CL)、分布容积(Vd)的影响程度,结果更为合理。

  3 新生儿 PPK.

  新生儿期是指自胎儿娩出结扎脐带时开始至满 28 天之前,此期患病率和死亡率高。新生儿期的生理和代谢过程变化迅速,体内的药动学过程也随之发生迅速变化。由于新生儿对药物的吸收、分布、代谢、排泄等体内药物处置过程有其特殊性,因此,必须考虑新生儿的胎龄和出生后日龄,根据药物特性按日龄计算剂量。

  由于新生儿常常要接受侵袭性操作,如中央静脉导管和气管插管,因此是发生院内感染的高危人群。新生儿菌血症的死亡率高达 10~20%[11],有效、可耐受的抗菌药物治疗是必须的。凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌是院内感染常见病原菌,万古霉素是首选治疗药物,特别是针对 MRSA[12].与成人相比,新生儿具有更高的细胞外液容量以及有限的肾脏消除能力[13],因此需要深入研究万古霉素在新生儿群体药动学特点。

  由于新生儿具有更大的表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd),其万古霉素药动学参数与成人相比均有很大差别,特别是早产儿 Vd将进一步增大[14].万古霉素几乎完全通过肾小球滤过,而新生儿肾小管功能尚未发育完全[12].

  相比之下,校正体表面积后,万古霉素 CL 较成人显着降低[15].此外,不同日龄段的新生儿,万古霉素 CL 也存在 2~3 倍的差异,这也部分反映了新生儿成熟程度及肾功能发育状况与万古霉素药动学特征密切相关[15-18].因此胎龄、体重均为新生儿万古霉素 CL 重要协变量[19].其中,CL 与体重、胎龄呈正相关;与肌酐呈负相关[19, 20].

本文已影响
相关文章